基于來自臨床III期研究的高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)，注射用戈舍瑞林微球治療前列腺癌的適應證，于2023年6月正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準，特別值得一提的是，注射用戈舍瑞林微球是以“2.2類改良。創(chuàng)新本就不易，后來居上、“全球首創(chuàng)”就更是難上加難，自主研發(fā)的藥物如果能夠做到這一點，無疑意義非凡。而近期，百濟神州與綠葉制藥開展合作，負責商業(yè)化的一款注射用戈舍瑞林微球(“百拓維”)就實現(xiàn)了這樣的創(chuàng)新突破!目前注射用戈舍瑞林微球已在國內(nèi)接連獲批前列腺癌和乳腺癌治療兩項適應癥。相信讀者們和奇點糕一樣，第一時間看到“微球制劑”自然會對它的由來和創(chuàng)新性價值感到好奇，那就聽奇點糕慢慢道來吧。>>>商務洽談，點此處，在線咨詢

微球雖小，優(yōu)勢卻大，背后學問有哪些?顧名思義，微球是指尺寸在微米級(直徑一般為1-250微米)的球體，而微球制劑類藥物的制備需通過物理手段，將治療藥物溶解或分散到高分子材料中來實現(xiàn)，根據(jù)微球結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的不同，可將微球制劑分為成孔性微球、雙層微球及磁性微球三類。不管是哪一類微球制劑，通常都以皮下或肌肉注射的方式給藥，而后隨著微球載體材料的降解，藥物就會在患者體內(nèi)緩慢釋放。

微球制劑的制備及釋放過程——以關節(jié)炎治療藥物為例(圖片來源：Bioactive Materials)

不難看出，微球制劑的起效模式，很適合需要重復多次、乃至長期接受特定藥物治療的患者：微球制劑平穩(wěn)、持續(xù)、緩慢釋放藥物，不僅能保持患者體內(nèi)血藥濃度、延長藥物作用時間、避免藥物過早釋放，還意味著“打一針管很久”，患者不必頻繁接受注射，這對改善患者治療過程中的依從性很有幫助[1];如果材料選擇得當，微球制劑還能靶向特定的組織或器官。自1986年首個微球制劑上市，到現(xiàn)在也已經(jīng)過了30多年，全球共有18款微球類藥物上市，治療的疾病則覆蓋癌癥、內(nèi)分泌疾病、精神分裂癥等，其中最早在我國上市的微球制劑，均為針對前列腺癌的促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑藥物。而且隨著微球技術、材料和研發(fā)思路不斷升級，微球制劑長效性、安全性和靶向性也越來越好。

但創(chuàng)新是永不止步的，用于前列腺癌治療的微球制劑更是亟待革新。前列腺癌領域早期長效微球制劑產(chǎn)品均在上個世紀上市，鑒于當時設備、技術和質(zhì)控等條件限制，產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性、可控性，以及技術先進性等方面都存在問題，很難跟上革新的要求。而作為全球首個獲批上市的戈舍瑞林微球制劑，百拓維研發(fā)“啟航”的動力還不止于此，面對的挑戰(zhàn)也不在少數(shù)，但為了給癌癥患者帶來更好的治療選擇，輕舟就必須沖過萬重山。直面高深技術壁壘，自主創(chuàng)新是唯一選擇與此前獲批治療前列腺癌的其它分子一樣，戈舍瑞林也是在臨床長期應用的GnRH激動劑藥物，且是雄激素剝奪治療(ADT，俗稱去勢治療)的重要選擇，其使用貫穿前列腺癌治療的全過程，還往往與其它治療手段聯(lián)合使用;而相比亮丙瑞林等同類藥物，戈舍瑞林與GnRH受體的親和力更高，因此能夠更好地改善患者癥狀和PSA等實驗室指標[2-3]。

ADT治療往往貫穿前列腺癌治療全過程

但當前我國臨床上使用的戈舍瑞林，藥物劑型均為緩釋植入劑，其藥物釋放過程相對較不穩(wěn)定、患者體內(nèi)血藥濃度波動較大[4]，甚至可能出現(xiàn)“閃爍反應”，即GnRH激動劑治療使患者睪酮水平短暫升高，可能加重前列腺癌本身導致的各種臨床癥狀，乃至危及患者生命[5];此外，戈舍瑞林植入劑注射要使用粗針頭，患者看到針頭可能心生恐懼，醫(yī)護人員的操作也有難度，還需要做專門的準備工作，這實在稱不上對醫(yī)患雙方友好。更何況我國前列腺癌患者正不斷增多，預計到2030年每年新發(fā)病例將突破30萬例[6]，需要治療的患者越來越多，但戈舍瑞林植入劑卻停滯不前，肯定不能實現(xiàn)讓前列腺癌患者活得更久、活得更好的目標。迫切的臨床需求，就會轉(zhuǎn)化為藥物研發(fā)的動力。而從微球技術的角度來看，國產(chǎn)藥物實現(xiàn)突破還有另一層極為重要的意義：既往獲批上市的微球制劑，特別是長效緩釋微球制劑，均為國外企業(yè)所研發(fā)，而我國自研微球制劑此前還不能突破同類進口藥物的技術障礙，已獲批的國產(chǎn)GnRH激動劑微球?qū)嶋H上并未通過一致性評價，意味著它們打破不了國外先進技術的壁壘。

研發(fā)起步晚、技術難度大，國產(chǎn)微球制劑想要以研發(fā)而非仿制實現(xiàn)全球首創(chuàng)，難度可想而知。而注射用戈舍瑞林微球能夠?qū)崿F(xiàn)突破，離不開我國研究人員的不懈努力，來自臨床III期關鍵研究的詳實證據(jù)，則是注射用戈舍瑞林微球改善患者治療體驗的實證。療效不減但治療體驗更好，微球創(chuàng)新邁出成功第一步，據(jù)相關人士介紹，戈舍瑞林微球研發(fā)項目于2010年正式立項，經(jīng)過5年多的不懈探索，研發(fā)團隊相繼突破了關鍵高分子輔料合成、藥效學和藥理學的系統(tǒng)化評價、長效微球制劑的規(guī)模化放大等一系列難題，使其于2016年獲批開始臨床研究，并于2021和2022年相繼完成治療前列腺癌、乳腺癌的關鍵臨床III期研究，進而獲批上市。

作為全球首個且唯一獲批的戈舍瑞林微球產(chǎn)品，百拓維從關鍵輔料到制劑均為我國自主研發(fā)，且采用了二代乳化溶劑揮發(fā)法更新工藝，實現(xiàn)了高達90%以上的藥物包封率和批次間高穩(wěn)定性，并改善藥物的釋放效果。該產(chǎn)品打破了20多年來進口戈舍瑞林植入劑的壟斷地位，而且沒有單純仿制早先上市、不夠先進的微球制劑，而是選擇走劑型改良的開發(fā)策略。目前注射用戈舍瑞林微球用于前列腺癌的臨床III期研究論文已公布，從研究結(jié)果來看，注射用戈舍瑞林微球的去勢成功率與戈舍瑞林植入劑相當：該研究采用非劣效性設計，治療29天時(起始治療后的第2次注射)兩組去勢患者比例分別為99.3%和100%，維持至第85天時(起始治療后第3次注射)的比例則分別為99.3%和97.8%，注射用戈舍瑞林微球療效達到非劣于戈舍瑞林植入劑的標準。在主要終點及其它次要終點表現(xiàn)相當?shù)那闆r下，注射用戈舍瑞林微球組患者注射部位不良反應(如疼痛、紅腫等)發(fā)生率顯著低于戈舍瑞林植入劑組(0 vs. 1.4%)，證實了其改善患者治療體驗的價值，畢竟傳統(tǒng)植入劑注射針頭有1.6毫米粗，而注射用戈舍瑞林微球針頭外徑僅為0.8毫米，改善顯而易見;此外，研究中也未發(fā)現(xiàn)與注射用戈舍瑞林微球治療相關、并導致停藥和退出研究的不良事件[7]。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院副院長、泌尿腫瘤 MDT 首席專家葉定偉教授指出，注射用戈舍瑞林微球在臨床療效和安全性與植入劑型一致，注射方式、患者體驗更佳，為前列腺癌臨床治療提供了更多選擇。

百拓維治療前列腺癌的臨床III期研究安全性數(shù)據(jù)匯總，基于來自臨床III期研究的高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)，注射用戈舍瑞林微球治療前列腺癌的適應證，于2023年6月正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準，特別值得一提的是，注射用戈舍瑞林微球是以“2.2類改良型新藥”的身份注冊獲批，此類藥物是指含有已知活性成份的新劑型(包括新的給藥系統(tǒng))、新處方工藝、新給藥途徑，且應“具有明顯臨床優(yōu)勢”，即顯著提高療效或保持療效的同時，顯著降低不良反應或相關風險，或顯著提高用藥依從性。隨著人口老齡化等因素的影響，前列腺癌等惡性腫瘤患者的人數(shù)不斷擴大，且患者往往需要長期甚至終生服藥。注射用戈舍瑞林微球作為長效微球制劑，顯然是應對上述改變的有效策略，它能減少患者掛號就醫(yī)頻次及接受注射治療的成本，改善患者治療依從性和醫(yī)療資源利用率，而未來如注射用戈舍瑞林微球還有望進一步加強可及性，為患者提供經(jīng)濟實惠的選擇。

來源：奇點糕      相關閱讀：

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